Lenalidomide-dexamethasone versus observation in high-risk smoldering myeloma after 12 years of median follow-up time: A randomized, open-label study.

BACKGROUND: Smoldering multiple myeloma (SMM) is a heterogeneous disease in terms of progression to myeloma (MM), but its standard of care continues to be observation. METHODS: The QuiRedex phase 3 trial initiated in 2007 included 119 high-risk patients with SMM randomized to treatment or observation. Treatment consisted of nine 4-week induction cycles (lenalidomide [Rd], 25 mg on days 1-21 plus dexamethasone, 20 mg on days 1-4 and 12-15), followed by maintenance (R, 10 mg on days 1-21) for up to 2 years. The primary end-point was time to progression (TTP) to myeloma based on per protocol population. Secondary end-points were overall survival (OS), response rate, and safety. An update of the trial after a long-term follow-up is presented here. This trial was registered with ClinicalTrials.gov (NCT00480363). FINDINGS: After a median follow-up time of 12.5 years (range: 10.4-13.6), the median TTP to MM was 2.1 years in the observation arm and 9.5 years in the Rd arm (HR: 0.28, 95% CI: 0.18-0.44, p < 0.0001). The median OS was 8.5 years in the abstention arm and not reached in the Rd group (HR: 0.57, 95% CI: 0.34-0.95, p = 0.032). Patients who progressed received optimized treatments according to the standards of care, and the OS from progression was comparable in both arms (p = 0.96). INTERPRETATION: This analysis confirms that early treatment with Rd for high-risk SMM translates into a sustained benefit in both TTP and OS. FUNDING: Pethema (Spanish Program for the Treatment of Hematologic Diseases), Spain.

Guía práctica de tratamiento urgente de la microangiopatía trombótica / Practice guidelines for the emergency treatment of thrombotic microangiopathy

Antecedentes y objetivo: El término microangiopatía trombótica (MAT) incluye un grupo heterogéneo de enfermedades potencialmente mortales o invalidantes, rápidamente evolutivas, caracterizadas por anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia. La actuación en las primeras horas es crucial para mejorar el pronóstico de los pacientes. El objetivo de esta revisión es proporcionar recomendaciones orientadas a optimizar el tratamiento inicial de la MAT y agilizar el diagnóstico etiológico. Pacientes y métodos: Se diseña una guía práctica en la cual se diferencian cuatro apartados en el abordaje inicial de las MAT: sospecha diagnóstica, confirmación sindrómica, tratamiento urgente y estudios complementarios. Resultados: La detección de anemia hemolítica microangiopática (caracterizada por aumento de reticulocitos, LDH y bilirrubina indirecta, Coombs directo negativo y esquistocitos en el frotis de sangre periférica) y trombocitopenia no justificable por otras causas secundarias confirma el diagnóstico sindrómico de anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia (AHMAT). Estos pacientes requieren ingreso en la unidad de cuidados intensivos para iniciar lo antes posible el recambio plasmático, preferiblemente en las primeras 4-8h. Antes de realizar el recambio plasmático deben extraerse las muestras para el estudio de ADAMTS13 y de complemento. Finalmente, es importante solicitar las pruebas complementarias necesarias para obtener un correcto diagnóstico etiológico. Conclusiones: La puesta en práctica de las recomendaciones consensuadas en esta guía permitirá mejorar los resultados terapéuticos al facilitar la cooperación de los distintos especialistas implicados en la atención de las MAT

Background and aim: The term thrombotic microangiopathy (TMA) involves a heterogeneous group of diseases that can be overwhelming or invalidating, with an acute development, characterised by microangiopathic haemolytic anaemia and thrombocytopaenia. Its management during its initial hours is essential to improving the prognostic of these patients. The aim of this review is to give recommendations about the optimisation of TMA initial treatment and to accelerate the aetiological diagnosis. Patients and methods: We provide a practice guideline based on four steps for the initial management of TMA: diagnosis of suspicion, syndromic confirmation, emergent treatment and complementary tests. Results: The detection of microangiopathic haemolytic anaemia (characterised by elevated reticulocytes, LDH and indirect bilirubin, negative direct Coombs test and schistocytes in peripheral blood), and thrombocytopaenia not explained by other secondary aetiologies confirm the syndromic diagnosis of microangiopathic haemolytic anaemia and thrombocytopaenia (MAHAT). These patients require admission to an Intensive Care Unit to initiate plasma exchange therapy as soon as possible, ideally within the first 4-8hours. Prior to this, samples for ADAMTS13 and complement study should be obtained. Finally, it is important to request the complementary tests necessary to have a correct aetiological diagnosis. Conclusions: Adherence to the agreed recommendations in this guideline will improve therapeutic results by facilitating cooperation between different specialists involved in TMA management

Microangiopatía trombótica secundaria y eculizumab: una opción terapéutica razonable / Secondary thrombotic microangiopathy and eculizumab: A reasonable therapeutic option

El conocimiento del papel del complemento en la patogenia del síndrome hemolítico urémico atípico y otras microangiopatías trombóticas (MAT) ha fomentado el desarrollo de la terapia anticomplemento con eculizumab más allá de su indicación original en la hemoglobinuria paroxística nocturna y en el síndrome hemolítico urémico atípico. La evidencia científica demuestra un estrecho límite entre MAT primarias y secundarias con activación del complemento subyacente en ambas. Por ello, el control del complemento se convierte en una diana terapéutica. El uso de eculizumab en MAT secundarias contempla 2escenarios: diagnóstico diferencial difícil entre MAT primaria y secundaria (incluidos cuadros clínicos incompletos) o daño por complemento en procesos distintos, donde se demuestra la eficacia del tratamiento. Esta revisión es una síntesis de la evidencia científica sobre el papel de la activación del complemento en la fisiopatología de las MAT secundarias y la eficacia de la terapia anticomplemento en MAT asociadas a embarazo, fármacos, trasplante, rechazo humoral, enfermedades sistémicas y glomerulonefritis. La experiencia es aún limitada, pero la respuesta a eculizumab en pacientes con MAT secundarias graves y refractarias al tratamiento convencional abre una puerta a la investigación de la terapia anticomplemento como nueva opción terapéutica (AU)

Understanding the role of the complement system in the pathogenesis of atypical haemolytic uraemic syndrome and other thrombotic microangiopathies (TMA) has led to the use of anti-complement therapy with eculizumab in these diseases, in addition to its original use in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria andatypical haemolytic uraemic syndrome. Scientific evidence shows that both primary and secondary TMAs with underlying complement activation are closely related. For this reasons, control over the complement system is a therapeutic target. There are 2scenarios in which eculizumab is used in patients with TMA: primary or secondary TMA that is difficult to differentiate (including incomplete clinical presentations) and complement-mediated damage in various processes in which eculizumab proves to be efficacious. This review summarises the evidence on the role of the complement activation in the pathophysiology of secondary TMAs and the efficacy of anti-complement therapy in TMAs secondary to pregnancy, drugs, transplant, humoral rejection, systemic diseases and glomerulonephritis. Although experience is scarce, a good response to eculizumab has been reported in patients with severe secondary TMAs refractory to conventional treatment. Thus, the role of the anti-complement therapy as a new treatment option in these patients should be investigated (AU)

Guía diagnóstica y terapéutica de las microangiopatías trombóticas del Grupo Español de Aféresis / Diagnostic and therapeutic guidelines of thrombotic microangiopathies of the Spanish Apheresis Group

Las microangiopatías trombóticas (MAT) son un grupo de entidades que se caracterizan por presentar una anemia hemolítica microangiopática (con los típicos esquistocitos en el frotis de sangre periférica), trombocitopenia y afectación de órganos de intensidad variable. La púrpura trombocitopénica trombótica y el síndrome urémico hemolítico son las formas más importantes de MAT, y sin el tratamiento adecuado se asocian a una elevada morbimortalidad. En los últimos años se han producido avances notables en el conocimiento de la fisiopatología de las MAT. Estos avances nos han permitido pasar de un diagnóstico sindrómico con un tratamiento similar en todos los casos, a buscar un diagnóstico etiológico y un tratamiento acorde a la etiología que ha conllevado una mejoría en el pronóstico de los pacientes. Este documento pretende resumir el estado actual del conocimiento de la fisiopatología y las opciones terapéuticas disponibles, y también presentar a los profesionales que tratan a este tipo de pacientes una aproximación diagnóstica y terapéutica práctica (AU)

Thrombotic microangiopathies (TMA) are disorders defined by the presence of a microangiopathic hemolytic anemia (with the characteristic hallmark of schistocytes in the peripheral blood smear), thrombocytopenia and organ malfunction of variable intensity. Thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome are the most important forms of TMA and, without the adequate treatment, they are associated with high morbimortality. In recent years, significant advances in the knowledge of the pathophysiology of TMA have occurred. Those advances have allowed us to move from a syndromic diagnosis with a similar treatment to all entities to the search of etiologic diagnosis which would lead to a specific treatment, finally leading to a better outcome of the patient. This document pretends to summarize the current status of knowledge of the pathophysiology of TMA and the therapeutic options available, and to offer a diagnostic and therapeutic practical tool to the professionals caring for the patients (AU)

Púrpura trombótica trombocitopénica / Thrombotic thrombocytopenic purpura

La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) se caracteriza por un proceso de agregación intravascular. Durante más de 50 años tras su primera descripción, su etiología permaneció oscura y se acompañó de una mortalidad próxima al 100%. En las décadas de 1970–1980 se comenzaron a emplear empíricamente los recambios plasmáticos terapéuticos, que resultarían ser el tratamiento más eficaz disponible. A este avance le siguió un mayor conocimiento de su fisiopatología, especialmente tras la identificación de la proteína a disintegrin-like and metalloprotease with trombospondin type 1 motif 13 (ADAMTS13), una metaloproteasa implicada en la regulación del tamaño del factor Von Willebrand. Los déficits congénitos o adquiridos de la ADAMTS13 se acompañan de una alteración en la escisión de este factor, lo que conlleva la formación de trombos intravasculares ricos en plaquetas y diseminados y el subsiguiente daño tisular. El tratamiento con recambios plasmáticos ha supuesto un cambio fundamental en el curso clínico de los pacientes adultos con PTT. Sin embargo, el seguimiento prolongado ha revelado una tasa de recaídas progresivamente creciente que requiere la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas para estos pacientes (AU)

Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is the most extensive and dangerous intravascular plateletclumping disorder. For more than a half-century after its initial recognition, mortality was near 100% andthe etiology totally obscure. Then, in the late 1970s to early 1980s, empiric, but successful, therapy withplasma exchange was followed by sudden laboratory insight into pathophysiology. The most importantfinding was the identification of a novel metalloprotease, named ADAMTS13, which is involved in theregulation of the size of von Willebrand factor. Inherited or acquired deficiencies of ADAMTS13 impair vonWillebrand factor cleavage, leading to the disseminated formation of platelet-rich thrombi in themicrocirculation and to symptoms of end-organ ischemia. Treatment with plasma exchange, available formore than 20 years, has dramatically altered the course of disease in adults with TTP. Long termfollow-uphas revealed increasing frequencies of relapse that require newtherapeutic alternatives for these patients (AU)

Efficacy and safety of rituximab in adult patients with idiopathic relapsing or refractory thrombotic thrombocytopenic purpura: results of a Spanish multicenter study.

BACKGROUND: Between 30% and 60% of patients with thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) relapse and mortality remains at 15-20%. Limited clinical data suggest that the administration of anti-CD20 antibody (rituximab) may be useful in preventing acute refractory and chronic relapsing TTP. DESIGN AND METHODS: We studied the clinical response to rituximab in 24 adult patients (median age 42 years, range 24-72 years) from 15 Spanish centers with an acute refractory (14 patients) or acute relapsing (10 patients) episode of idiopathic TTP. On admission, every patient received daily plasma exchange (PE). Rituximab was administered at a dose of 375 mg/m(2) weekly for a median of 13 days (range 0-57 days) after starting PE for a median of 4 doses (range 1-8 doses). RESULTS: No severe acute or delayed toxicity was observed in the patients treated with rituximab. Three (12.5%) patients died because of TTP-related causes. The remaining 21 (87.5%) patients achieved complete remission in a median of 21 days (range 2-35 days) after initiating rituximab. After a median follow-up of 30 months (range 7.5-74 months), 18 patients are in remission and 3 patients have relapsed at 7, 29, and 29 months. CONCLUSIONS: Rituximab appears to be a safe, effective therapy and has a high response rate for the treatment of acute refractory or relapsing idiopathic TTP in adult patients.

Utilización de bisfosfonatos en pacientes con mieloma múltiple: recomendaciones del comité de expertos del Grupo Español de Mieloma del Programa Español de Tratamientos en Hematología / Guidelines for the use of bisphosphonates in multiple myeloma: Recommendations of the expert committee of the Spanish Myeloma Group from the PETHEMA group

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Anemia hemolítica por anticuerpos del sistema ABO o Rh en pacientes receptores de trasplante de órgano sólido / Hemolytic anemia due to ABO or Rh antibodies in recipients of solid organ transplants

FUNDAMENTO Y OBJETIVO: La aparición de anemia hemolítica por incompatibilidad menor ABO o Rh en los receptores de trasplantes de órgano sólido es debida al paso con el órgano trasplantado de linfocitos con información inmunológica. El desarrollo de anticuerpos y hemólisis depende de la cantidad de linfocitos que acompañan al órgano trasplantado. Se presentan 5 casos de pacientes que desarrollaron anemia hemolítica, dos por el sistema ABO y tres por el sistema Rh. PACIENTES Y MÉTODO: Desde enero de 1991 a junio de 2001 se realizaron en nuestro centro 22 trasplantes hepáticos ABO no idénticos, 236 trasplante renales Rh no idénticos y 240 trasplantes hepáticos Rh no idénticos. En los donantes y receptores se realizó un estudio detallado de determinación de grupo sanguíneo y escrutinio de anticuerpos irregulares (EAI) por medio de la prueba de antiglobulina indirecta (PAI). Cuando la PAI fue positiva se identificó el anticuerpo por diferentes paneles comerciales de hematíes. En caso de sospecha de hemólisis se realizó la prueba de antiglobulina directa (PAD) y posteriormente se determinó la especificidad del anticuerpo. RESULTADOS: Desarrollaron anemia hemolítica dos trasplantados hepáticos ABO no idénticos y tres trasplantados Rh no idénticos (uno renal y dos hepáticos). La hemólisis fue grave en todos y se presentó entre los días 8 y 40 postrasplante. El EAI fue negativo en todos los receptores pretrasplante. En los donantes se determinó la presencia de anti-D en dos casos. En el postrasplante la PAD y PAI fueron positivas en todos los pacientes, determinándose la presencia de anti-A en dos, anti-D en dos y anti-E en uno. Los pacientes fueron tratados con glucocorticoides intravenosos. Cuatro requirieron transfusión de concentrados de hematíes. CONCLUSIÓN: La aparición de un cuadro anémico en el contexto de un trasplante de órgano sólido con incompatibilidad menor ABO o Rh debe hacer pensar en la posibilidad de hemólisis secundaria al paso de linfocitos del donante (AU)

Síndrome HELLP / HELLP syndrome

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Importancia de la proteasa escindidora del factor von Willebrand en la fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de la púrpura trombótica trombocitopénica / Relevance of von Willebrand factor cleanin protease in the pathophysiology, diagnosis and treatment of thrombotic thromboytopenic purpura

La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) es una forma diseminada de microangiopatía trombótica caracterizada por la aparición de trombocitopenia grave, anemia hemolítica microangiopática, alteraciones renales, neurológicas y fiebre. El desencadenante inicial en la patogénesis de la PTT es la lesión de la célula endoletial que junto con la presencia de formas multiméricas de factor von Willebrand (FvW) anormalmente grandes posibilita la adhesión-agregación plaquetar y la oclusión de las arteriolas terminales. Recientemente se ha aislado en el plasma de individuos sanos una proteasa con capacidad de degradar el FvW. En los pacientes con PTT esta protesa estaría ausente bien por una deficiencia congénita o bien por la presencia de inhibidores contra esta enzima. Los casos de PTT familiar con una deficiencia congénita de proteasa probablemente respondan al tratamiento con recambios plasmáticos y transfusión de plasma fresco. En los casos de PTT no familiar con déficit de proteasa debido a la presencia de un autoanticuerpo este tratamiento puede ser insuficiente y precisar la asociación de tratamiento inmunosupresor. En pacientes con síndrome hemolítico urémico (SHU) los niveles de esta proteasa serían normales. El aislamiento de esta proteasa escindidora del FvW ha permitido mejorar el conocimiento de la fisiopatología de la PTT, establecer su carácter congénito o adquirido con la posibilidad de individualizar tratamientos y establecer el diagnóstico diferencial entre la PTT y el SHU. Se precisan métodos de laboratorio sencillos y rápidos para determinar la proteasa escindidora del FvW y confirmar el impacto definitivo que este hallazgo puede tener sobre el tratamiento y por tanto el pronóstico de esta entidad (AU)